Πίσω από τον θρύλο της Σανταρέμ που αναφέρθηκε στο προηγούμενο άρθρο σίγουρα κρύβεται η ξεχωριστή ιστορία της ευρύτερης περιοχής της Λισαβόνας αλλά και γενικότερα της Πορτογαλίας, η οποία κατοικείται από τους προϊστορικούς χρόνους. Αργότερα ήλθαν οι Φοίνικες, οι Έλληνες, οι Ρωμαίοι, οι Γότθοι και οι Μαυριτανοί. Ο ρωμαϊκός οικισμός που βρισκόταν σε αυτό το σημείο έφερε το όνομα Scallabis.
Υπάρχουν κι άλλοι θρύλοι που αφορούν στη σημερινή ονομασία της πόλεως. Ο γνωστότερος υποστηρίζει ότι η ονομασία προήλθε από μία Χριστιανή αγία, τη Santa Iria ή Irene, που έζησε στην Ιβηρική Χερσόνησο και της οποίας το σκήνωμα είχε μεταφερθεί στην πόλη.
Οι Μαυριτανοί, που τον 8ο αιώνα είχαν κατακτήσει την περιοχή και την ανέδειξαν σε σημαντικό κέντρο πολιτισμού, αποκαλούσαν την πόλη «Σανταρίν».
Μεγάλη τομή στην πορτογαλική ιστορία θεωρείται το έτος 1143. Τότε «γεννήθηκε» η Πορτογαλία, όταν ο πρώτος βασιλιάς της D. Afonso Henriques κήρυξε την ανεξαρτησία της από τα ισπανικά βασίλεια της Καστίλης και της Λεόν και λίγα χρόνια αργότερα, το 1147, η Σανταρέμ ενώθηκε με το νέο κράτος. Έγινε αγαπημένη πόλη πολλών βασιλέων κατά τον 13ο-15ο αιώνα. Αρκετοί από αυτούς διέμεναν συχνά στα βασιλικά ανάκτορα που χτίστηκαν εκεί, ενώ κάποιοι τα διάλεξαν και ως τόπο στέψης τους (Αfonso IV, D. João II, D. João IV).
Από τον Νοέμβριο του 1810 έως τον Μάρτιο του 1811, η Santarém έγινε το αρχηγείο των στρατευμάτων του Ναπολέοντα στην περιοχή, που προκάλεσαν τεράστιες ζημιές στον τόπο και τον πληθυσμό.
Η πόλη κατά τον 19ο και τον 20ο αιώνα αναπτύχθηκε με γρήγορους ρυθμούς έχοντας ως οικονομική βάση την αγροτική οικονομία, χάρη στα εύφορα χώματά της «δώρο» του ποταμού Τάγου. Προικίστηκε με σιδηροδρομικό σταθμό, οικιακό δίκτυο ύδρευσης και σχολεία.